GLP-1 药物的副作用

什么是 GLP-1 RA 药物？

胰高血糖素样肽-1 受体激动剂 (GLP-1 RA) 是一类主要帮助 2 型糖尿病患者控制血糖 (葡萄糖) 水平的药物。一些 GLP-1 RA 药物也可以帮助治疗肥胖症 [1, 2, 3]。它们模仿天然激素 GLP-1 的作用，该激素由肠道在食物摄入后释放。

这些药物相对较新。美国食品药品监督管理局 (FDA) 于 2005 年批准了首个 GLP-1 RA 药物（艾塞那肽）。

GLP-1 RA 药物不能单独治疗 2 型糖尿病或肥胖症。这两种疾病都需要其他治疗策略，包括改变生活方式和饮食习惯。

GLP-1 RA 药物通常是注射药物，这意味着您使用针头和注射器注射液体药物。您将药物注射到皮肤下的脂肪组织中（皮下注射）。您可以注射的身体部位包括腹部、大腿外侧、臀部上部和手臂后部。

此类药物的其他名称包括：

胰高血糖素样肽-1 激动剂。

GLP-1 受体激动剂。

肠促胰岛素类似物。

GLP-1 类似物。

GLP-1 药物。

GLP-1 RA 药物如何起作用？

要了解 GLP-1 RA 药物的作用原理，了解天然 GLP-1 激素在体内的作用原理会有所帮助。GLP-1 通常会在消化系统中营养物质（尤其是碳水化合物，包括葡萄糖）存在时从肠道细胞中释放出来。患有 2 型糖尿病的人可能会缺乏 GLP-1 或出现功能受损。

GLP-1 激素在血糖控制和体重管理中发挥多种作用 [4, 5]。

刺激胰腺释放胰岛素：胰岛素是一种必需激素，可帮助您的身体利用所吃的食物获取能量。它可降低血液中的葡萄糖（糖）含量。如果您的胰岛素不足，您的血糖就会升高，从而导致糖尿病。

抑制胰高血糖素分泌：胰高血糖素是人体在必要时用来提高血糖水平的一种激素。GLP-1 可防止更多葡萄糖进入血液。

减缓胃排空：消化变慢意味着您的身体吸收更少的营养，并从食物中释放更少的葡萄糖（糖）到血液中。

抑制食欲，增加饱腹感：GLP-1 会影响大脑中处理饥饿和饱腹感的区域。您会感觉更饱，因此吃得更少，从而减轻体重。

GLP-1RA 药物是模仿天然 GLP-1 激素的合成物质。GLP-1 RA 药物与 GLP-1 受体结合，触发 GLP-1 激素的作用。GLP-1 RA 药物的剂量越高，效果越明显。换句话说，GLP-1 RA 药物会欺骗您的身体，使您认为存在天然 GLP-1 激素，但实际上并没有。

虽然 GLP-1RA 药物在治疗 2 型糖尿病和肥胖症方面已显示出效果，但它们也有局限性 [5]。最重要的是，GLP-1RA 药物本质上劫持了人体的天然 GLP-1 信号，欺骗人体认为在 GLP-1RA 存在的情况下有足够的 GLP-1 分泌。这导致 2 型糖尿病和肥胖患者对 GLP-1RA 产生不良依赖。

研究表明，患者在停止服用 GLP-1RA 药物后 12 个月内体重大部分会反弹，血糖水平也会回升。即使在减肥过程中，减掉的体重中也有很大一部分是肌肉，不幸的是，这并不是你想要减掉的体重。

GLP-1RA 药物非但不能增强人体对营养摄入的自然反应，反而可能会进一步扰乱人体的自然调节和反馈机制，尤其是对于已经患有天然 GLP-1 激素缺乏或缺陷的 2 型糖尿病患者。

 

GLP-1 RA 药物的副作用是什么？

GLP-1RA 药物有许多不良副作用 [6, 7, 8, 9]，包括但不限于以下副作用。GLP-1 激动剂最常见的副作用包括：

• 食欲不振。
• 恶心
• 呕吐
• 腹泻
• 便秘

其他常见副作用包括：

• 肌肉流失。
• 头晕
• 轻度心动过速（心率加快）。
• 感染
  
  
• 头痛
• 消化不良（胃部不适）。
• 注射部位瘙痒、发红、肿胀。
• 胰腺炎，一种引起腹痛的胰腺炎症。
• 胃轻瘫，有时也称为胃麻痹，指食物从胃中排出的速度减慢或停止。
• 肠梗阻，即食物无法通过肠道的堵塞。
• 胆结石发作和胆管阻塞。
• 甲状腺髓样癌。
• 急性（突然）肾损伤。
• 糖尿病相关视网膜病变恶化。

特别值得注意的是，GLP-1 RA 药物在怀孕期间服用不安全。动物和人类研究表明，这些药物会导致胎儿发育异常 [10]。

GLP-1 类风湿性关节炎药物的副作用非常大，以至于 2023 年 8 月 2 日，路易斯安那州 44 岁女性 Jaclyn Bjorklund 起诉了生产 Ozempic 和 Wegovy 的 Novo Nordisk 公司以及生产另一种 GLP-1 药物 Mounjaro 的 Eli Lilly 公司。Bjorklund 在服用这两种药物期间体重减轻了 150 磅，并起诉制造商未能警告她严重的胃肠道不良反应。

 

“Ozempic 脸”是 GLP-1 RA 药物的副作用吗？

社交媒体上流传着一种副作用，即“奥兹米脸”，即面部皮肤松弛、起皱。“奥兹米脸”一词指的是其中一种药物，但该术语具有误导性，因为这可能是任何 GLP-1 RA 药物的副作用，也可能是任何其他快速减肥的原因。

面部脂肪的快速流失可能导致：

面容憔悴

嘴唇、脸颊和下巴大小的变化

脸上的皱纹

凹陷的眼睛

下颌和颈部周围的下颌松弛。

如果减肥过程比较缓慢，这些变化可能就不那么明显。但减肥速度越快，面部变化就越明显。

“臭氧层纸”只是故事的一个方面，人们忽略了一个更重要、更相关的事实：快速或突然的减肥根本不可持续，因为所有受试者在停止服用 GLP-1 RA 药物后不到一年的时间里就恢复了减掉的体重[11]。

天然 GLP-1 信号产品 vs 合成 GLP-1 RA 药物？您自己选择。

尽管 GLP-1RA 药物在治疗 2 型糖尿病和肥胖症方面已显示出效果，但它们也存在局限性和不良反应。GLP-1RA 药物本质上劫持了人体的天然 GLP-1 信号，欺骗人体认为在 GLP-1RA 存在的情况下有足够的 GLP-1 分泌。

另一方面，与GLP-1RA药物相比，促进天然GLP-1内源性分泌和活性的产品在治疗2型糖尿病和肥胖症方面具有明显优势。

生理调节：刺激内源性 GLP-1 产生的药物与人体的自然调节机制协调一致。它们增强人体对营养摄入的反应，从而可能使葡萄糖代谢更加符合生理调节。

组织选择性：内源性 GLP-1 释放受到严格调控，并响应营养刺激而发生。这种自然调控可能导致 GLP-1 在对葡萄糖稳态发挥作用的组织（如胰腺和胃肠道）中发挥更具选择性的作用。

降低低血糖风险：内源性 GLP-1 释放依赖于葡萄糖，这意味着它是在血糖水平升高时发生的。与某些具有更持久且有时不依赖葡萄糖作用的 GLP-1RA 药物相比，这种依赖于葡萄糖的作用可降低低血糖风险。

自然反馈机制：刺激 GLP-1 的内源性产生可使人体维持其自然反馈机制。GLP-1RA 药物是合成的外源性药物，可能无法无缝地融入人体的调节过程。

保护肠促胰岛素轴：促进内源性 GLP-1 产生的药物可保护肠促胰岛素轴，这是一种涉及 GLP-1 等激素的生理系统，可增强营养摄入引起的胰岛素分泌。保护该轴可能具有更广泛的代谢益处。

长期安全性：由于促进内源性 GLP-1 产生的药物与人体的自然过程协同作用，因此它们可能具有良好的长期安全性。模仿人体自身的调节机制可能与较少的长期担忧有关。

一个谨慎而又有争议的问题：GLP-1 RA 药物会成为下一个“阿片类药物危机”吗？

GLP-1药物的话题如此火爆，以至于人们对其副作用甚至危险性进行了大量讨论。一个值得大家谨慎思考且充满争议的问题：GLP-1药物会不会成为下一个“阿片类药物危机”？

GLP-1药物与阿片类止痛药当然不同，因为它们的作用途径不同，在人体中产生不同的效果。它们的市场动态也有一些差异。

让我们首先简要回顾一下美国最近的阿片类药物危机（是的，发生了多起阿片类药物危机），而不涉及技术细节 [12, 13]。美国的阿片类药物危机已经发展了几十年，是由多系统故障引起的。根据美国疾病控制和预防中心 (CDC) 的说法，其中最主要的是，以盈利为目的的大型制药公司欺诈性地夸大了它们的益处，并淡化了它们的潜在危害（尤其是成瘾性），这助长了医学界过度开具阿片类止痛药 [14]。FDA 等监管机构缺乏适当和及时的监管是另一个重要因素 [15]。

阿片类止痛药是模仿人体自然产生的天然阿片类药物的合成分子。阿片类止痛药仅被批准用于治疗因癌症相关严重疼痛而濒死的癌症患者。20 世纪 70 年代，大型制药公司开始大力推销阿片类止痛药，将其作为普通人治疗慢性疼痛的安全有效选择。羟考酮和氢可酮等药物被宣传为不上瘾或成瘾性低于之前认为的水平。医学界越来越多地开出阿片类药物来治疗慢性疼痛，导致阿片类药物处方大幅增加。

尽管大量证据表明 1990 年代后期阿片类止痛药具有很强的成瘾性，但大型制药公司向医学界保证患者不会对处方阿片类药物上瘾。这导致阿片类药物处方量再次激增。1996 年，普渡制药公司推出 OxyContin（缓释型羟考酮），进一步推动了阿片类药物处方量的上升。OxyContin 被宣传为一种人性化的长效止痛药，成瘾风险较低。

随着阿片类药物处方的增加，阿片类药物滥用、成瘾和过量死亡的发生率也随之上升。许多对处方阿片类药物上瘾的人转而使用更便宜、更容易获得的海洛因。处方阿片类药物和海洛因过量死亡人数开始急剧上升。

随着非法制造的芬太尼和其他合成阿片类药物的泛滥，阿片类药物危机变得更加致命。芬太尼是一种强效的合成阿片类药物，开始出现在非法药物供应中，通常与海洛因混合或压制成假药。由于芬太尼的效力和在街头毒品中不可预测的存在，芬太尼的引入大大增加了过量死亡的风险。

尽管十多年来越来越多的数据清楚地表明阿片类药物的致命性，但美国政府直到 2017 年 10 月 16 日才宣布阿片类药物泛滥为公共卫生紧急事件。

GLP-1 类风湿性关节炎药物与阿片类止痛药当然不同，它们的作用途径不同，在人体中产生的影响也不同。但值得注意的是，目前 GLP-1 类风湿性关节炎药物的方案和进展与最近阿片类药物危机的早期历史惊人地相似：效益被大肆宣传甚至夸大，风险却被利益驱动的制药巨头掩盖；更糟糕的是，尽管严重缺乏长期安全性数据，但制药巨头正在积极扩大 GLP-1 类风湿性关节炎药物的适应症，试图将其用于更常见的患者。

毕竟，许多（如果不是全部的话）让美国人失望并引发阿片类药物危机的制度仍然是一样的：以利润为导向的大型制药公司和美国医疗系统、FDA 和大型制药公司之间的旋转门、FDA 等反应迟缓的监管机构等 [15]。考虑到 GLP-1 RA 药物的日益普及和大力推广，该领域的许多专家都感到担忧，并呼吁 FDA 加强监管，并放慢将 GLP-1 RA 药物引入更普通患者的速度。

历史不会重演，但总是惊人的相似！

GLP-1 RA 药物会成为下一个“阿片类药物危机”吗？

只有时间能告诉我们真相。

科学参考文献

1. 利拉鲁肽 3.0 毫克用于体重管理的暴露反应分析 - PubMed (nih.gov)
2. 利拉鲁肽对 2 型糖尿病患者减肥的疗效：SCALE 糖尿病随机临床试验 - PubMed (nih.gov)
3. 对于糖尿病前期患者，利拉鲁肽与安慰剂 3 年治疗对降低 2 型糖尿病风险和控制体重的比较：一项随机、双盲试验 - PubMed (nih.gov)
4. 肠促胰岛素的生物学：GLP-1 和 GIP - PubMed (nih.gov)
5. 与胰高血糖素样肽 1 受体激动剂作用机制相关的体重减轻和维持 - PMC (nih.gov)
6. RYBELSUS® 结果 | RYBELSUS®（索马鲁肽）片剂 7 毫克或 14 毫克
7. 与减肥用胰高血糖素样肽-1 受体激动剂相关的胃肠道不良事件风险 | 胃肠病学 | JAMA | JAMA 网络
8. GLP-1 激动剂的不良药物反应：病例报告的系统评价 - ScienceDirect
9. 每周一次服用索马鲁肽治疗超重或肥胖成人 | 新英格兰医学杂志 (nejm.org)
10. GLP-1 激动剂和 SGLT2 抑制剂在妊娠和哺乳期间对后代结果的影响：证据系统评价 - PMC (nih.gov)
11. 停用索马鲁肽后的体重恢复和心脏代谢影响：STEP 1 试验延期 - PubMed (nih.gov)
12. 阿片类药物流行简史及疼痛医学策略 - PubMed (nih.gov)
13. 美国阿片类药物危机 | 哈佛大学
14. 导致阿片类药物危机的原因及其解决方法 | 新闻 | 哈佛大学陈曾熙公共卫生学院
15. FDA 的失职如何导致阿片类药物危机 | 伦理学杂志 | 美国医学会 (ama-assn.org)